Иплерон, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.

1 таблетка содержит:

 

Действующее вещество:

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 35,70 мг

Целлюлоза микрокристаллическая (интрагранулярная) 6,38 мг

Целлюлоза микрокристаллическая (экстрагранулярная) 9,00 мг

Кроскармеллоза натрия 4,25 мг

Гипромеллоза 2,55 мг

Магния стеарат 0,43 мг

Натрия лаурилсульфат 0,85 мг

Тальк 0,85 мг

Оболочка: Опадрай желтый 15В220000 (гипромеллоза 2,44 мг; полисорбат 80 - 0,04 мг, макрогол 0,31 мг; титана диоксид 0,94 мг; краситель железа оксид желтый 0,10 мг)

 

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека, в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Эплеренон вызывает стойкое увеличение концентрации ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Применение эплеренона у пациентов после инфаркта миокарда с признаками сердечной недостаточности

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) < 40 %) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг один раз в сутки, к концу 4 недели увеличивали до 50 мг один раз в сутки, если концентрация калия в сыворотке крови оставалась менее 5,0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (90 %), бета-адреноблокаторов (83 %), нитратов (72 %), «петлевых» диуретиков (66 %) или ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Общая смертность в группах эплеренона и плацебо составила соответственно 14,4 и 16,7 %, а комбинированную конечную точку смертности или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний отмечали соответственно у 26,7 и 30,0 % пациентов.

Таким образом, по данным исследования, в результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15 % (относительный риск 0,85; 95 % ДИ, 0,75-0,96; р = 0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13 % (относительный риск 0,87; 95 % ДИ, 0,79-0,95; р = 0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - составило 2,3 и 3,3 % соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Снижение или стабилизацию функционального класса (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе эплеренона отмечали значительно чаще, чем в группе плацебо. Частота гиперкалиемии в группах эплеренона и плацебо составила 3,4 % и 2,0 % (р < 0,001), гипокалиемии - 0,5 % и 1,5 % (р < 0,001) соответственно.

Электрокардиография

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69 %, после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются примерно через 2 часа. Сmах и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равновесная концентрация достигается в течение 2 дней. Абсорбция не зависит от одновременного приема препарата с пищей.

Распределение

Эплеренон примерно на 50 % связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается избирательно с эритроцитами.

Биотрансформация

Биотрансформация эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента

CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.

Выведение

Менее 5 % от дозы эплеренона выводится в неизменном виде с мочой и калом. После приема однократной пероральной дозы радиоактивномеченного препарата примерно 32 % от дозы выводится с калом и приблизительно 67 % выводится с мочей. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-5 часов. Кажущийся плазменный клиренс составляет около 10 л/час.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса: фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг один раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет), мужчин и женщин. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов Сmах и AUC были соответственно на 22 % и 45 % выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных Сmах и AUC на 38 % и 24 % соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26 % и 3 %. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные Сmах и AUC эплеренона были увеличены на 3,6 % и 42 % соответственно. Поскольку исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились его применение в этой группе пациентов не показано.

Сердечная недостаточность

Фармакокинетика эплеренона в дозе 50 мг была исследована у пациентов с сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYHA). Равновесные показатели Сmах и AUC у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30 % выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности, и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ? 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после инфаркта миокарда.

 

Хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности, и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA, при дисфункции левого желудочка (фракция выброса ? 35 %).

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органным классом и абсолютной частотой их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 до <1/10), нечасто (? 1/1000 до <1/100), редко (? 1/10000 <1,000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным).

Системно-органный класс Частота Нежелательные эффекты

Инфекционные и паразитарные Часто Инфекции

заболевания Нечасто Пиелонефрит, фарингит

Нарушения со стороны крови и Нечасто Эозинофилия

лимфатической системы

Нарушения со стороны эндокринной Нечасто Гипотиреоз

системы

Нарушения со стороны обмена веществ Часто Гипонатриемия

и питания (см. разделы 4.3 и 4.4)

Нечасто Гипонатриемия, обезвоживание,

гиперхолестеринемия,

гипертриглицеридемия

Нарушения психики Нечасто Нарушение сна

Нарушение со стороны нервной Часто Головокружение, обморок

системы Нечасто Головная боль, гипестезия

Нарушения со стороны сердца Часто Инфаркт миокарда,

Нечасто Левожелудочковая

недостаточность, фибрилляция

предсердий, тахикардия

Нарушения со стороны сосудов Часто Выраженное снижение

артериального давления

Нечасто Артериальный тромбоз

конечностей, ортостатическая

гипотензия

Нарушения со стороны дыхательной Часто Кашель

системы, органов грудной клетки и

средостения

Нарушения со стороны желудочно- Часто Диарея, тошнота, запор

кишечного тракта Нечасто Рвота, метеоризм

Нарушения со стороны кожи и Часто Кожная сыпь, кожный зуд

подкожных тканей Нечасто Гипергидроз

Неизвестно Ангионевротический отек

Нарушения со стороны скелетно- Часто Мышечные спазмы, боль

мышечной и соединительной ткани

Нечасто Боль в спине

Нарушения со стороны почек и Часто Почечная недостаточность (см.

мочевыводящих путей разделы 4.3 и 4.4)

Нарушения со стороны печени и Нечасто Холецистит

желчевыводящих путей

Нарушения со стороны половых органов Нечасто Гинекомастия

и молочной железы

Осложнения общего характера и Нечасто Астения, недомогание

реакции в месте введения

Лабораторные и инструментальные Часто Повышение концентрации

данные мочевины в сыворотке крови

Нечасто Повышение концентрации

креатинина в сыворотке крови,

снижение концентрации

рецептора эпидермального

фактора роста в сыворотке крови,

повышение концентррации

глюкозы в сыворотке крови

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть артериальная гипотензия и/или гиперкалиемия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем. При появлении симптоматической гипотензии необходимо назначить поддерживающую терапию. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.

Фармакодииамические взаимодействия Калийсберегающие диуретики и препараты калия:

учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел «Противопоказания»), Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако, у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием.

Следует избегать одновременного назначения эплеренона и препаратов лития. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови. Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек. Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых людей.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать уровень калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в том числе у пожилых людей.

Альфа1-адреноблокаторы (празозин, алфузозин): при одновременном применении альфа1-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

Трицикпические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновре-менном применении этих средств с эплереноном, может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16 % (90 % ДИ: 4 % - 30 %). Необходимо соблюдать осторожность при применении дигоксина, в дозах близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»); слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98 % до 187 %). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»),

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих Зверобой продырявленный (St John's Wort, мощный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30 %. При применении более мощных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих Зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Гиперкалиемия

При терапии эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена механизмом действия эплеренона. В начале терапии и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрации калия в сыворотке крови.

В дальнейшем периодический контроль концентрации калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») и сахарным диабетом.

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия, после начала терапии эплереноном, не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании было показано, что добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии может увеличиться, если эплеренон применяется в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и/или антагонистом рецепторов ангиотензина (АРА).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя, число пациентов сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пыо) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать концентрацию электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени оценка применения эплеренона не проводилась, поэтому его применение у таких пациентов противопоказано. Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время терапии эплереноном следует избегать назначения этих средств (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лактоза

Таблетки препарата Иплерон® содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Эффекты эплеренона на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами - не изучались. В рекомендуемых дозах 25 мг и 50 мг эплеренон не вызывает головокружения, обморочные состояния и нарушение когнитивной функции, но при управлении автотранспортом или использовании другой техники следует принимать во внимание, что во время лечения может развиться головокружение.